改進的CAR-T免疫療法可以殺死實體腫瘤

免疫療法是利用人體免疫系統的力量來對抗疾病，在治療癌症方面獲得了科學界的高度關注。癌症免疫療法中最主要的是一種稱為 CAR-T 或嵌合抗原受體 T 細胞療法的療法。CAR-T療法在治療兒童和年輕人的白血病等血癌方面非常成功。但使用這種療法來對抗實體腫瘤（例如皮膚癌）要困難得多。

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美國湯姆士傑佛遜大學研究員 Yuri Sykulev 及其同事的最新研究顯示，為了有效殺死黑色素瘤細胞，CAR-T 細胞需要大量的抗原——過度表達的癌症相關分子——在靶細胞上。這些發現可能會導致更好的免疫療法來治療實體瘤。

“CAR-T 細胞在殺死血癌細胞方面非常有用，但我們發現它們需要大量的腫瘤相關抗原來殺死黑色素瘤和其他實體瘤，”Sykulev 博士說，他於 8 月發表了這項新研究8生物化學雜誌。

CAR-T 療法的力量來自免疫系統的主力 T 細胞。T 細胞在增強免疫系統對感染的反應方面發揮著關鍵作用，包括殺死受感染的細胞。CAR-T 細胞是經過修飾的 T 細胞，在其細胞表面展示部分合成抗體。這些抗體片段使 CAR-T 細胞能夠識別並附著在腫瘤細胞上的特定蛋白質上。

為了創造用於治療的 CAR-T 細胞，研究人員從患者身上分離出 T 細胞，並設計這些細胞以展示靶向癌症的抗體。然後他們在實驗室中培育出數百萬個這些經過修飾的細胞，然後再將它們輸回患者體內。CAR-T 細胞繼續在患者體內繁殖，如果一切按計劃進行，它們將識別並殺死顯示目標抗原的腫瘤。

儘管 CAR-T 細胞療法在血癌患者中效果很好，但它在治療實體瘤方面卻沒有那麼成功，包括黑色素瘤等皮膚癌，這是美國第五大常見癌症和最致命的皮膚類型癌症。

在這項新研究中，Takami Sato 實驗室的 Sykulev 博士及其同事設計了 CAR-T 細胞來識別黑色素瘤細胞上的一種抗原，稱為高分子量黑色素瘤相關抗原 (HMW-MAA)。黑色素瘤細胞在其細胞表面表達不同數量的 HMW-MAA。

當研究人員評估 CAR-T 細胞殺死黑色素瘤細胞的效果時，他們發現 CAR-T 細胞有效地去除了表達高水平 HMW-MAA 的黑色素瘤細胞，而不是那些抗原水平較低的黑色素瘤細胞。

Sykulev 博士及其同事隨後測試了另一種稱為 TCR-T 細胞的免疫療法，該療法使用經過改造以表達特定 T 細胞受體的 T 細胞，殺死靶細胞的效果如何。TCR-T 細胞療法的工作方式與 CAR-T 療法類似，但它識別的靶分子與 HMW-MAA 不同。

當研究人員用 TCR-T 細胞處理黑色素瘤細胞時，他們發現即使在黑色素瘤細胞系中，與 CAR-T 所需的 HMW-MAA 抗原相比，表達的靶分子（同源肽-MHC 配體）較少的黑色素瘤細胞係也能輕易殺死腫瘤細胞。結果顯示，TCR 介導的癌細胞殺傷閾值低於 CAR-T 療法所需的閾值，儘管兩者在 T 細胞上的存在水平相似。

比較顯示，TCR-T 治療黑色素瘤優於 CAR-T 療法。“事實證明，CAR-T 細胞在殺死靶腫瘤細胞方面不如 TCR-T 細胞那麼好，” Sykulev 博士說。這種差異可能有助於使免疫療法更有效地治療黑色素瘤等實體腫瘤。