有效對付細菌抗藥性的新型抗生素

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在細菌抗藥性不斷增加的時代,缺乏有效對抗細菌抗藥性的新藥,是全球日益關注的公共衛生問題。這五十年來,尋找新抗生素大多依賴天然產物的化學修飾(半合成),而這種方法無法應對快速應付的細菌的抗藥性。利用半合成的方式修飾藥物通常在多功能抗生素中的範圍有限,通常會增加藥物分子量,並且很少對藥物基礎支架結構進行修飾。

最新發表在頂尖科學期刊《自然》的一項研究中,科學家化學合成了一種新型抗生素"伊波黴素(iboxamycin)",屬於一種合成的氧雜脯氨酰胺(oxepanoprolinamide)類藥物,可以與細菌細胞的核醣體結合,阻止細菌的多重抗藥性。研究顯示,伊波黴素未來可以幫助因抗藥性細菌而生病的病患,而且還指出伊波黴素如何克服抗藥性細菌的分子機制。

許多抗生素都是抑制細菌的核醣體,讓細菌無法合成蛋白質,進而抑制細菌的生長。在之前的研究中,美國伊利諾大學芝加哥的科學家開發了一種獨特的分析方法來視覺化對傳統抗生素具有抗藥性的細菌核醣體。透過這個分析,研究發現甲基化(methylation),一種改變核醣體藥物結合位點中核苷酸化學組成的過程,會導致一些臨床上重要的抗生素無法與細菌的核醣體結合 ,進而使細菌具有抗藥性。

為了解伊波沙黴素如何以及為何能夠克服細菌的抗藥性,研究人員應用了他們獨特的視覺化分析技術。研究人員將細菌核醣體與藥物共結晶並冷凍晶體。然後利用X射線晶體學(X-ray crystallography)來確定分子的衍射圖和 輻射從晶體中的原子反彈的位置。這種分析方法可以用來計算細菌核醣體-藥物複合物的電子密度圖,並且可視覺化它們彼此的相互作用。 深入分析之後,研究人員發現,最常見的透過細菌核醣體甲基化產生的抗藥機制對這種伊波黴素不會產生作用,因為它仍然與甲基化核醣體結合,併避開了這種類型的抗藥性。而且伊波黴素實際上會導致細菌核醣體中心和藥物結合位點的核苷酸被甲基化,如此一來,伊波黴素和抗藥的細菌核醣體中的甲基化核苷酸可以共同存在。  在進行動物研究後也發現,伊波黴素可以用口服的方式,可以安全並有效地治療小鼠的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌感染。

 

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霧之舟

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